漫漫不归路乍现生机 |阿尔茨海默症纪念日-深圳市三启生物技术有限公司
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也许你很少注意,街边的寻人广告很多是痴呆患者、阿尔茨海默症患者的头像,他们中很多人一旦外出,就难以寻找到回家的旅途。 图片来自huffingtonpost.com


1906年11月3日,籍籍无名的德国医生阿洛伊斯•阿尔茨海默(Alois Alzheimer)在图宾根的一次精神病会议上,准备公布自己伟大的发现。数年前,他发现了现在被称为“阿尔茨海默症”的老年痴呆症。但在那个年代,估计很少人患有这种疾病,因为他们中的大多数人刚40岁出头,就匆匆奔向坟墓。这个年龄段离阿尔茨海默症的出现还有一段距离。


阿尔茨海默症大多数是在60岁之后出现,也有患者在50岁左右时患病。当阿尔茨海默公布这一发现时,听众看上去并不感兴趣,没有任何人提问,也没有评论,他们急切地期待下一个讲“强迫性手淫”的报告。试想一下,任何人此刻如果对阿尔茨海默的发现进行点评、提问,他也将会一同载入史册。


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阿尔茨海默医生与第一个被详细记录的阿尔茨海默症患者。 图片来自doccheck.com


1901年,阿尔茨海默医生接受了一位名叫奥古斯特•迪特(Auguste Deter)的女性患者。在经过长期地提问和观察后,他发现迪特的脑功能严重衰退,不仅不能识别方向、判断时间,还会出现情绪不稳定等症状。1910年,在其他研究者陆陆续续地证实了阿尔茨海默症的存在后,为纪念阿尔茨海默在这一领域的开拓性贡献,这种老年痴呆取名为“阿尔茨海默症”。


时间之矢不仅能带走我们的青春与健康,让我们的脏器、关节不再好使,同样也让我们大脑的不再灵光,认知能力急剧下降。100年后的今天,阿尔茨海默症随着全球人口寿命的大幅延长,席卷地球上的每一个角落,如今它与我们如影随形,是目前少数几种人类仍措手无策的疾病之一。


事实上,早在古希腊时期,人类的先哲希波克拉底、柏拉图以及亚里士多德就已认为,人类认知的减退与衰老之间存在着某种关系,但从他们著作中的只言片语,我们很难洞察阿尔茨海默症的真正秘密。


15世纪文艺复兴时期,洞彻人心的英国大文豪莎士比亚自然也没有放过对老年痴呆症的细心观察。他笔下的李尔王表现出来的症状,就很符合一名典型的阿尔茨海默症患者的特征,莎士比亚刻画得如此真挚而又富有情感,以至于有人认为他可能曾目睹自己的亲人患有老年痴呆。数百年后悲剧成为了现实,曾以饰演李尔王著称的演员埃略特·布莱恩,年老的时候同样患有阿尔茨海默症,游离于现实与剧幕之间,不能自已,令人唏嘘。



不再陌生的阿尔茨海默症



阿尔茨海默症离我们每一个人并不遥远,它再不是银幕上、电视前,那些遥不可及的明星、政治领袖患有的罕见疾病,我们身边的老人也会遭受它们的侵袭。据世界卫生组织(WHO)曾公布的一份报告中显示,目前全球阿尔茨海默症患者高达3500万,到2030年,这一数字还将会增加一倍。


随着全球人口老龄化的带来,患阿尔茨海默症的人群将会继续扩大,很多国家已经感受到阿尔茨海默症带来的压力,并纷纷制定行动计划,应对阿尔茨海默症带来的疾病负担。初步统计,全世界每年花在阿尔茨海默上的医疗费用高达1600亿美元。


2013年,我国老年人口数量已达到2亿多,阿尔茨海默患者基数庞大。根据最新的报告显示,中国60岁以上的阿尔茨海默症患者约有860万,到2020年将超过1000万。


很显然,阿尔茨海默症以及其他类型的痴呆并不是正常老化的一部分,也没有必然的关联,但“衰老的确是阿尔茨海默症最大的危险因素”,浙江大学医学院附属第二医院神经科主任张宝荣教授表示。


阿尔茨海默症是老年痴呆中最常见的类型,约占60-70%左右,从早期诊断到晚期只有5年时间左右。在我们惯有的思维里,认知能力下降只是人在衰老过程中的功能自然衰退。因此,在现实中,当患者确诊为阿尔茨海默症时,很多人已错过最佳的治疗时间。


怎么样来判断一位早期的阿尔茨海默症患者呢?记忆丧失是该病患者的主要特征,另外对时间、地点印象模糊、丢失日常工作技能、语言表达能力下降、情绪变得不稳定等,都是早期患者的特征。“早期患者记忆力下降,不能记住新近发的事情,学习新知识能力下降或消失。”张宝荣表示,“有此类似情况时,应及时去医院就诊。当然我们也可以通过PET和脑脊液内淀粉样蛋白 (β-amyloid protein, Aβ)和tau蛋白的含量,从而判断是否患有阿尔茨海默症。”


那么,Aβ蛋白和tau蛋白是如何对大脑造成影响? Aβ蛋白在大脑中沉积可形成老年斑,而tau蛋白异常磷酸化后聚集形成神经纤维缠结,导致轴突运输、突触和线粒体功能受损、神经元死亡等神经退行性变,进而导致认知损害、精神行为异常等痴呆症状发生。



阿尔茨海默药物研发的迷思



是否清除掉这些对大脑认知功能有害的蛋白,患者就可得到缓解呢?实际的情况远非那么简单,制药巨头强生、辉瑞、礼来等公司投下了巨资用于阿尔茨海默药物的研发,但都折戟而返。2014年,罗氏公司投入巨资用于研发的抗阿尔茨海默症的药物Gantenerumab在第III期临床试验时失败,令很多人直呼,阿尔茨海默症药物的研发,简直是一个巨大的坑。


不过,今年9月,英国学术期刊《自然》以封面文章的形式报道了百健生物(Biogen)的阿尔茨海默临床药物Aducanumab,它能有效地清除患者大脑中的Aβ蛋白。临床药物Aducanumab的成功,也让罗氏等公司重新看到Gantenerumab的希望。对此,张宝荣教授表示,“这是一个Ib期临床试验结果,样本量相对较小,目前还不具有评价其临床作用的效力,但的确让人看到了希望:Aducanumab不仅减少了β淀粉样斑块的沉积,同时也延缓了认知功能的下降。当然这还需要以后更大样本量的III期临床试验的进一步验证。”


百健生物的成功是一个很好的范例,但背后也充满了许多曲折的故事,如同阿尔茨海默药物研发历程一样。在制药巨头阿斯利康、礼来等公司面前,百健生物并不是一个体积庞大且经常被媒体报道的公司。它之所以从中脱颖而出,与其近乎疯狂的瘦身、聚焦于自己的核心业务有关。这家公司创立于1978年,由数名生物技术领域的先驱共同创立,其中两位还是诺贝尔奖获得者:沃尔特·吉尔伯特(Walter Gilbert)和菲利普·夏普(Phillip Sharp)


现任百健生物CEO 乔治·斯肯格斯(George Scangos)是生物技术领域最知名的CEO之一,六年前他临危受命,彼时的百健生物已严重地拖生物技术公司的后腿。斯肯格斯大刀阔斧,聚焦于百健的核心业务,为了更好地将有限的资金用于更加擅长的领域,如精神健康领域,斯肯格斯曾将公司的肿瘤、心血管业务砍掉,在肿瘤研究如日中天的大环境下,此举近乎疯狂。这背后自然少不了多方的博弈以及员工的抱怨。2016年,公司还将血友病业务拆分出去,单独成立一家公司Bioverativ。斯肯格斯的这些疯狂举措,也招引了公司董事会的怨言。今年7月,就在公司公布Aducanumab令人可喜的结果之时,斯肯格斯也宣布将辞去公司CEO职务。


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脑力活动,例如下棋等可减少老年痴呆症的发病,至于二者之间的关联,目前仍旧未知。图为Honoré Daumier笔下两位正在下棋的老人。



如何预防阿尔茨海默症



在阿尔茨海默症药物研发不济的情况下,我们应该采取的策略是治疗还是预防?“极少部分阿尔茨海默症是基因突变所致,”张宝荣教授表示。他建议,应从饮食方面进行预防,例如注意低盐、低糖、低脂饮食,原因是心血管疾病与阿尔茨海默症密切相关,因此,保持心血管健康,预防中风和心脏病发作显得尤为重要。地中海饮食被认为是利于降低患痴呆风险的饮食。


另外,需要注意环境条件,因为环境中的污染成分,如重金属、杀虫剂、有机溶剂等均可以增加患阿尔茨海默症的风险。除此之外,阅读、写作、学习第二语言、弹奏乐器、参与成年人教育,以及游泳等,它们均可有效减少老年痴呆的出现。



参考文献:

1. 百亿美元利润悬念:缓解老年痴呆曙光初现?知识分子. 2015

2. 痴呆:一个公共卫生重点. 世界卫生组织. 2012

3. 杨策策,王涛,肖世富. 阿尔茨海默病免疫治疗的临床研究进展. 2014. 生命科学

4. Berchtold NC. Evolution in the Conceptualization of Dementia and Alzheimer’s Disease: Greco-Roman Period to the 1960s. Neurobiology of Aging. 1998

5. Sevigny Jeff. The antibody aducanumab reduces Aβplaques in Alzheimer's disease. Nature. 2016

6.http://www.fiercebiotech.com/special-report/george-scangos-25-most-influential-people-biopharma-today

7. http://www.alz.org/10-signs-symptoms-alzheimers-dementia.asp


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