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三启药物技术落地转化项目:RANKL-靶向的抗骨质疏松小分子药物

时间:2022-09-20 15:22:19

三启药物技术落地转化项目:

RANKL-靶向的抗骨质疏松小分子药物



2022年9月12日,《Nature Communications》 在线发表题为“Identification of a binding site on soluble RANKL that can be targeted to inhibit soluble RANK-RANKL interactions and treat osteoporosis”的研究论文,报告了一种选择性地抑制sRANKL-RANK的First-In-Class小分子先导化合物,实现无免疫副作用抗骨质疏松药的梦想。


文章的共同第一作者为中山大学药学院徐峻-顾琼-周晖皓课题组的黄丹娥博士和赵超博士。该研究成果已经在三启生物子公司三启药物落地转化。


骨质疏松是老龄化社会的重大问题,国家统计局的数据显示:到2050年,我国骨质疏松症患者约为3亿。当前骨质疏松治疗的难点在于如何同时实现抗骨吸收和促骨生成。能同时实现这一目标最为有效的药物是地诺单抗,于2010年在欧盟和美国获得批准,2020年11月才在我国获批上市。而地诺单抗的靶点—受体激活NF-κB的配体(简称RANKL),是目前唯一被发现同时调节骨吸收和骨生成的靶标。


RANKL有sRANKL和mRANKL两种形态,sRANKL称为可溶性RANKL,它的过度表达造成破骨细胞过度生成,是导致骨质疏松的核心机制。mRANKL的功能是维持正常骨代谢和免疫系统的稳定性。但是,地诺单抗会无差别地抑制sRANKL和mRANKL,从而造成免疫抑制,长期使用会产生包括背痛、四肢痛、高胆固醇血症、眩晕、贫血、胃食管反流病、带状疱疹、失眠、咽炎等副作用。因此,选择性抑制sRANKL是一种较优的解决方案。


小分子抑制剂S3-15有效提高骨密度和骨韧性


小分子抑制剂S3-15体内外无免疫抑制


研究团队通过人工智能、化学合成、分子生物学、物理化学和药理学等多种手段的联合运用发现了一个sRANKL选择性小分子抑制剂S3-15。深入研究发现其可以有效改善骨密度(抑制骨吸收)和提高骨韧性(促进骨生成),改善骨吸收和骨生成血液指标,同时没有如地诺单抗般的免疫抑制副作用。


该研究克服了两大难点:一是蛋白-蛋白相互作用(PPI)小分子抑制剂的发现,研究者们通过计算机手段成功找到了sRANKL表面可以结合小分子的口袋,克服了传统小分子PPI抑制剂成药性差,脱靶效应明显的缺点;二是sRANKL选择性抑制剂的发现,这一发现成功的避免了抑制mRANKL带来的副作用。


S3-15为全球首个sRANKL选择性小分子抑制剂,有望成为全球首个具有抗骨吸收和促骨生成的双功效药物。


三启生物子公司-三启药物一直致力于新型药物的研究开发及成果转化,本文介绍的抗骨质疏松小分子药物数年前已经在三启药物落地转化,我们希望该药物可以为骨质疏松患者提供一种更好的选择。



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